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【中国科学报】科学家发现致病的EB病毒高危亚型

2019-06-27 中国科学报 卜叶
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  鼻咽癌的发生有明显的地域差别,欧洲和非洲大部分地区非常罕见,东南亚、中国华南地区发病率却明显较高。其中,中国广东地区鼻咽癌发病率甚至是低发病率地区的20倍。因此,鼻咽癌也被称为“广东癌”。

  鼻咽癌在地理分布上的地域聚集性,引发了越来越多的猜想,其中就包括EB病毒与鼻咽癌的关系。已有研究证明,EB病毒感染与鼻咽癌在内的诸多疾病相关。但EB病毒如何导致鼻咽癌发生,学界并无定论。

  日前,中山大学肿瘤防治中心、中科院院士曾益新课题组与新加坡基因研究所刘建军研究组、中科院动物研究所翟巍巍研究组合作,发现鼻咽癌的发生与存在于该区域的EB病毒高危亚型相关,BALF2_CCT亚型或是导致鼻咽癌高发的EB病毒高危亚型。相关研究近日发表于《自然—遗传学》杂志。

  100%存在于鼻咽癌患者中

  EB病毒主要通过口腔唾液等传染,全世界九成以上的人类都感染过EB病毒。不过,在大部分免疫力正常的人群中,EB病毒并不会引起临床症状或疾病,EB病毒携带者也无需展开针对性治疗,做好定期体检即可。

  EB病毒极少“恃强凌弱”,婴幼儿感染EB病毒的症状一般不明显,并产生抗体;与之相对,青少年、成年人原发感染EB病毒却伴有发热、淋巴结、肝脾肿大等症状,恢复期长达数周甚至数月。

  恢复期过后,人体已经恢复健康状态,但EB病毒并未完全清除,病毒含量只是保持在较低水平,EB病毒潜伏在人体B细胞中,人类成为EB病毒的终生携带者。但在部分鼻咽癌患者体内,EB病毒会持续感染鼻咽上皮细胞,既往研究发现EB病毒的DNA几乎100%存在于鼻咽癌的原发肿瘤与转移的病灶内;另外,鼻咽癌病人血液中,EB病毒DNA的浓度偏高,经过有效治疗后,其指数也会下降,因此,血浆EB病毒DNA是临床上一种比较常见的鼻咽癌肿瘤标记。

  研究表明,EB病毒在鼻咽上皮细胞的长期潜伏感染,是导致正常细胞发生永生化癌变的关键因素之一。

  找到潜伏者

  鼻咽癌为何集中在以广东省为主的华南地区?研究人员猜想,华南地区可能存在与鼻咽癌相关EB病毒高危亚型。

  早期EB病毒基因组变异和分型的研究发现,EB病毒株分布的确具有地理特性,比如Type2亚型分布于非洲局部地区,Type1亚型在全球广泛分布。但受当时测序方法和样本量限制,后续的几个全基因组研究缺乏鼻咽癌高发区严谨的流行病学实验,也未能鉴定或验证出鼻咽癌的EB病毒高危亚型与低危亚型的关键序列。EB病毒分型与鼻咽癌发病风险的相关性一直缺乏遗传学证据。

  中山大学肿瘤防治中心副研究员徐淼举例解释,比如EB病毒传统分型中LMP1-China1亚株不仅感染95%以上的鼻咽癌病人,也感染95%以上的中国人群,因此China1亚株与鼻咽癌发病风险并无关系。这只是合理猜想,但并不能以此得出研究结果。

  为了找到遗传学证据,找出真正的潜伏者——EB病毒高危亚型,研究人员系统收集了华南高发区和中国北方等低发区鼻咽癌和对照样本,改进了EB病毒全基因组捕获测序技术,开展了大样本量的EB病毒基因组测序,完成了首例鼻咽癌和EB病毒全基因组关联分析和验证工作。最终,将鼻咽癌EB病毒高危亚型标志性位点锁定于3个BALF2基因非同义变异位点,鉴定了鼻咽癌相关EB病毒高危亚型BALF2_CCT。

  随后,在广东鼻咽癌高发区展开的流行病学研究发现,广东地区超过80%的鼻咽癌病例感染了高危亚型BALF2_CCT,发病风险相比低危亚型BALF2_ATC增加约11倍。

  与此同时,BALF2_CCT亚型EB病毒在中国北方人群感染率低于5%,该亚型在欧洲和非洲等地则更为罕见,鼻咽癌高危型EB病毒在各地区分布频率和鼻咽癌发病率吻合。因此,研究人员认为新发现的EB病毒高危亚型BALF2_CCT揭示了鼻咽癌在广东地区高发的主要原因。

  研究人员结合已发表的欧洲、非洲等鼻咽癌罕见地区EB病毒序列,展开进化分析后发现,鼻咽癌高危型EB病毒起源于亚洲,随后这种高危亚型在鼻咽癌高发的广东地区发生了快速的扩散进化,并感染了约40%人群。

  未来或出现防癌芯片、抗癌疫苗

  谈及临床应用,研究人员认为,该研究对实现鼻咽癌早诊早治和预防具有重要指导意义。

  目前,早期鼻咽癌疗效较好,5年生存率高达90%以上。因此早诊早治是实现鼻咽癌治愈的关键。很明显,通过基因分型技术在人群中检测是否携带EB病毒高危亚型,结合发病风险预测就能够提前锁定高风险人群。

  不仅有鼻咽癌家族史的人群,携带EB病毒高危亚型的人群也可以定期进行鼻咽癌筛查,如血液中EB病毒抗体、鼻咽纤维镜和头颈MRI检查,提高鼻咽癌早诊率,从而治愈鼻咽癌,实现疾病的二级预防。

  据了解,基于EB病毒高危亚型及曾益新研究组早前研究确立的7个与鼻咽癌发病密切相关的基因位点,研究人员开发的新一代鼻咽癌发病风险预测芯片已在中山大学肿瘤防治中心的分子诊断科和体检中心作为院内临床检验项目正式开展。

  “除了风险预测芯片,未来还可能诞生一款抗鼻咽癌疫苗。”徐淼表示,该研究对开发针对EB病毒高危亚型疫苗以及筛选鼻咽癌预防性疫苗免疫人群具有重要指导意义。

  为了使鼻咽癌成为可预防的疾病,中山大学肿瘤防治中心正在集结遗传学、分子医学、流行病学和疫苗研究团队力量,研发EB病毒疫苗。研究人员希望通过EB病毒疫苗阻断高危亚型感染,减少高危亚型引起的鼻咽癌,降低发病率,实现鼻咽癌一级预防,阻击“广东癌”。

  (原载于《中国科学报》 2019-06-27 第1版 要闻)
打印 责任编辑:侯茜

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